Dio là con trai của Cassius Apronianus, Nguyên lão nghị viên, và ông được sinh ra và lớn lên tại Nicaea ở vùng Bithynia. Theo truyền thuyết Đông La Mã cho rằng mẹ của Dio chính là con gái hoặc em gái của nhà hùng biện và triết gia Hy Lạp Dio Chrysostom; tuy vậy, mối quan hệ này vẫn còn là điều gây tranh cãi. Lucius thường được nhận diện như là praenomen của Dio, nhưng trong một bi ký Makedonia, xuất bản vào năm 1970, để lộ ra hàng chữ viết tắt, "Cl.", có lẽ là Claudius.[note 4] Dù cho Dio là một công dân La Mã, ông lại viết bằng tiếng Hy Lạp. Dio luôn luôn duy trì tình cảm dành cho quê hương thân yêu Nicaea, gọi đó là "nhà của mình".

Hồi trẻ Dio từng là một thành viên của công sở. Bản thân là nguyên lão nghị viên[5] dưới thời Commodus và thống đốc tỉnh Smyrna từ sau cái chết của Septimius Severus; ông trở thành quyền chấp chính quan vào khoảng năm 205. Dio còn là Thái thú ở Châu Phi và Pannonia. Severus Alexander cực kỳ tôn kính Dio nên đã tái bổ nhiệm ông vào chức quan chấp chính, dù bản tính châm chọc của ông đã làm đội Cấm vệ quân nổi giận, khiến ông suýt nữa phải bỏ mạng nếu không nhờ hoàng đế can thiệp. Sau khi hết nhiệm kỳ chấp chính, vào những năm cuối đời, Dio quyết định trở về quê hương của mình và sống tại đây cho tới khi mất.

Dio chính là ông nội hoặc ông cố của Cassius Dio, quan chấp chính La Mã vào năm 291.[6]